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Il Pannello Polmone. Farmacogenomica e FISH: EGFR, ALK, ROS1 per il tumore al polmone
Il Pannello Polmone.  Farmacogenomica e FISH: EGFR, ALK, ROS1 per il tumore al polmone

In Italia, il tumore del polmone rappresenta la terza neoplasia più frequente, dopo quelle al colon-retto e al seno.

La malattia è più diffusa tra gli uomini, anche se negli ultimi anni è stato osservato un calo di incidenza nella popolazione maschile a fronte di un aumento tra le donne.

Il principale fattore di rischio è il fumo di sigaretta.

Esistono diversi tipi di tumore polmonare e il Carcinoma Non a Piccole Cellule ne rappresenta la forma più comune (80-85% dei casi). Esso comprende 3 diversi istotipi principali:

  • Adenocarcinoma (50%)
  • Carcinoma Squamocellulare (40%)
  • Carcinoma a Grandi Cellule.  

Il trattamento di questo tipo di tumore può essere effettuato tramite intervento chirurgico, con l’asportazione del tessuto tumorale, radioterapia, chemioterapia e l’utilizzo di farmaci a bersaglio molecolare. Lo sviluppo della medicina di precisione e di farmaci di nuova generazione ha rivoluzionato la cura del carcinoma polmonare andando a “targettare” bersagli ben precisi presenti sulle cellule tumorali. L’utilizzo di queste nuove terapie ha portato al miglioramento della prognosi per i pazienti affetti.

Diversi studi condotti hanno evidenziato che circa il 10-15% dei pazienti sono portatori nel gene EGFR di mutazioni somatiche attivanti e che queste ultime se presenti sono correlate ad una maggiore efficacia della terapia con inibitori della tirosinchinasi, quali Gefitinib ed Erlotinib.

È inoltre riportato, da vari studi clinici, che nella maggior parte dei pazienti che inizialmente rispondono bene alla terapia con EGFR TKI, col tempo si sviluppino meccanismi di resistenza acquisita agli stessi farmaci, con conseguente progressione della malattia. Circa il 50% di questi casi di resistenza è dovuta alla presenza della mutazione T790M. Il meccanismo principale di resistenza causato dalla mutazione secondaria T790M può essere modulato attraverso farmaci EGFR TKI di terza generazione come l’Osimertinib.

Il test genetico

Il pannello di analisi del polmone permette di rilevare 85 mutazioni somatiche nell’oncogene del recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR) per le quali è oramai nota l’esistenza di una correlazione tra presenza della mutazione e la risposta alle terapie mediante inibitori della tirosinchinasi. Le mutazioni indagate dal nostro test sono:

  • EGFR G719x
  • EGFR T790M
  • EGFR S768I
  • EGFR ex20ins
  • EGFR L858R
  • EGFR L861Q
  • EGFR ex19del

GENE ALK. Il riarrangiamento del gene ALK è stato descritto nel 2-5% dei casi di Adenocarcinoma del polmone, nei pazienti più giovani e che non hanno mai fumato o che hanno smesso da molto tempo (>10 anni). Il gene ALK si trova sul braccio corto del cromosoma 2 (2p23) che codifica per un recettore di membrana cellulare appartenente alla famiglia dei recettori per l'insulina. Le principali mutazioni che riguardano il gene ALK consistono in traslocazioni che coinvolgono diversi geni partner. Tale alterazione è mutualmente esclusiva con altre mutazioni importanti dei geni EGFR e k-RAS e il riarrangiamento del gene ROS1.

GENE ROS1. Il riarragiangiamento del gene c-ros oncogene 1 (ROS1) è stato identificato principalmente negli adenocarcinomi ed è in grado di predire la risposta ai farmaci di nuova generazione.

Il gene ROS1 si trova sul braccio lungo del cromosoma 6 in posizione 6q22. Tale gene codifica per un recettore di membrana con un’omologia di sequenza amminoacidica con la proteina ALK del 49%. Il riarrangiamento di ROS1 è stato identificato nel 2% dei casi di Adenocarcinoma del polmone, principalmente, ma non esclusivamente, in pazienti giovani e non fumatori.

Tale alterazione è mutualmente esclusiva con la traslocazione del gene ALK e le mutazioni di EGFR e k-RAS. Il riarrangiamento di ROS1 può avvenire con diversi geni partner e induce un’incontrollata proliferazione cellulare.

L’identificazione dei riarrangiamenti dei geni ALK e ROS1 è di fondamentale importanza per aiutare l’oncologo nella corretta scelta terapeutica in quanto predice la risposta a farmaci di nuova generazione come il Crizotinib.

La tecnica d’elezione per l’analisi di questi riarrangiamenti è la Fluorescence In Situ Hybridization (FISH) su nuclei interfasici, che può essere effettuata a partire da campioni istologici e citologici fissati in formalina e inclusi in paraffina.

Il risultato è da considerarsi positivo quando almeno il 15% dei nuclei analizzati presenta il riarrangiamento del locus genico di ALK o di ROS1 analizzando un minimo di 100 nuclei cellulari del tessuto tumorale.

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