I tumori sono patologie che insorgono quando in una cellula viene perso il normale controllo, operato da diversi geni, sul processo di proliferazione, differenziamento, morte e integrità del patrimonio genetico cellulare.
La maggior parte dei tumori sono causati da mutazioni genetiche (mutazioni somatiche) che si generano in una o più cellule del nostro organismo (per esempio a causa dell’invecchiamento o di agenti esterni) nell’arco della vita. Tali mutazioni sono per definizione acquisite e non vengono trasmesse ereditariamente.
In circa il 5-10% di tutti i tumori i soggetti presentano invece, dalla nascita, mutazioni genetiche specifiche (chiamate costituzionali o germinali) che aumentano il rischio di sviluppare specifici tumori nel corso della propria esistenza rispetto alla popolazione generale. Queste mutazioni si trasmettono in maniera ereditaria nelle famiglie.
I tumori ereditari hanno delle caratteristiche peculiari:
- sono presenti casi multipli nella famiglia con più generazioni colpite;
- ci sono associazioni di tipi specifici di cancro non solo nella stessa famiglia ma anche nello stesso individuo;
- nello stesso individuo ci può essere lo sviluppo di più tumori dello stesso tipo non dovuti a diffusione metastatica;
- l’età in cui la malattia neoplastica si sviluppa è più precoce rispetto alle forme sporadiche;
- i tumori sono associati a manifestazioni non neoplastiche tipiche di specifiche condizioni.
Per questo, l’identificazione di casi ereditari è fondamentale per una gestione specifica dovuta al rischio genetico.
Nelle forme ereditarie, le mutazioni possono essere ereditate in modo dominante o recessivo e, in particolare per le forme dominanti, la ricostruzione dell’albero genealogico e un corretto inquadramento dal punto di vista clinico, personale e familiare, ad opera di specialisti risulta fondamentale per orientarsi tra i diversi geni correlati ad un rischio oncologico e indirizzare così il paziente verso il test genetico più adeguato da eseguire.
E’ opportuno che l’applicazione dei test genetici per l’identificazione di un rischio ereditario di cancro debba essere limitata ai soli soggetti accuratamente selezionati secondo modalità ben definite.
L’identificazione delle anomalie genetiche alla base dei tumori ereditari ha reso possibile non solo l’identificazione delle sindromi, ma anche la ricostruzione di modelli molecolari per le forme sporadiche. Questo ha portato progressivamente all’adozione di test genetici e molecolari che rivestono un ruolo chiave nella gestione clinica e terapeutica dei pazienti portatori di malattia.
L’utilizzo dei test genetici ha un impatto fondamentale sulla identificazione, la sorveglianza e il trattamento dei pazienti con sindromi ereditarie.
Negli ultimi anni sono stati identificati molti geni correlati a specifiche sindromi da predisposizione tumorale e sono stati messi a punto i test molecolari per la ricerca di mutazioni a carico di essi. L’identificazione e la diagnosi di malattia ereditaria sono la prerogativa essenziale per il controllo di quella patologia, per il suo trattamento e la sua prevenzione. I progressi sulle conoscenze delle malattie ereditarie e l’accresciuta disponibilità di tecnologie avanzate rendono possibile l’analisi di numerosi geni-malattia.
Sono diversi i fattori che possono portare all’insorgenza dei tumori, come l’età della persona, il suo stile di vita, i fattori ambientali e la predisposizione genetica.
Il test Hereditary Cancer permette di rilevare mutazioni in 82 differenti geni, correlati con specifiche sindromi tumorali ereditarie (test di predisposizione genetica allo sviluppo del carcinoma della mammella, ovaio, colon, stomaco, pancreas, endometrio). In tal modo è possibile ottenere una stima più precisa del Suo rischio di sviluppare un cancro ereditario rispetto alla sola anamnesi personale e familiare.
I geni presenti nel pannello sono i seguenti:
AIP, APC, ATM, AXIN2, BAP1, BARD1, BMPR1A, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDC73, CDH1, CDK4, CDKN1B, CDKN2A, CHEK2, CTNNA1, DICER1, DLST, EPCAM, FAM175A, FH, FLCN, GREM1, HOXB13, KIT, LZTR1, MAX, MDH2, MEN1, MET, MITF, MLH1, MLH3, MSH2, MSH3, MSH6, MUTYH, NBN, NF1, NF2, NTHL1, PALB2, PDGFRA, PIK3CA, PMS2, POLD1, POLE, POT1, PRKAR1A, PRSS1, PTCH1, PTEN, RAD51C, RAD51D, RB1, RET, RNF43, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SEC23B, SLC25A11, SMAD4, SMARCA4, SMARCB1, SMARCE1, SPINK1, STK11, SUFU, TERC, TERT, TGFBR2, TMEM127, TP53, TSC1, TSC2, VHL, WRN, WT1.
DETTAGLIO DELLE PATOLOGIE INVESTIGATE E DEI POSSIBILI GENI CORRELATI
Tumori ereditari della mammella e dell’ovaio
Il 5-10% dei tumori della mammella e il 10-20% delle neoplasie ovariche insorge in individui geneticamente predisposti. I geni maggiormente coinvolti nell’insorgenza di tali patologie sono i geni BRCA1 e BRCA2 a trasmissione autosomica dominante, ma anche altri geni sono implicati nello sviluppo di tumore al seno e ovaio.
Geni coinvolti: BRCA1, BRCA2, PALB2, ATM, STK11, FAM175A, CDH1, PTEN, MUTYH, CHEK2, BARD1, BRIP1, RAD51C, RAD51D, MRE11A,, NBN, TP53, MLH1, MSH6, PMS2, MSH2, EPCAM
Tumore del Colon
Negli ultimi vent’anni si è assistito a un progressivo aumento dell’insorgenza di tumori al colon-retto, cui però ha fatto seguito un miglioramento della sopravvivenza globale grazie alle diagnosi precoci e alla maggiore efficacia delle terapie. Un Paziente con Cancro Colo-Rettale (CCR) su venti ha una Sindrome di Predisposizione Ereditaria al CCR (SPE-CCR).
Geni coinvolti: MLH1, MSH2, MSH6, EPCAM, PMS2, CDH1, PTEN, MUTYH, CHEK2
Sindrome Lynch (Hereditary Non-Polyposis Colorectal Cancer)
Forma ereditaria di tumore al colon con trasmissione dominante, il che significa che ha una probabilità del 50% di manifestarsi nei figli di chi ne è affetto. Diversamente dalla poliposi adenomatosa familiare, la predisposizione allo sviluppo della malattia non si manifesta con la comparsa di polipi, ma direttamente con lo sviluppo del cancro al colon, in genere intorno ai 45 anni di età. È questa la manifestazione principale della sindrome di Lynch I, mentre quella di tipo II, oltre al tumore al colon, comprende altre possibili neoplasie a livello dell’endometrio, dell’ovaio, dello stomaco, del tratto urinario, dei dotti biliari.
Geni coinvolti: MLH1, MSH2, MSH6, EPCAM, PMS2
Sindrome di Li-Fraumeni
Malattia rara a trasmissione autosomica dominante che predispone giovani individui a diverse patologie tumorali quali, in particolare, gli osteosarcomi, i sarcomi dei tessuti molli, i tumori della mammella, leucemie, linfomi, tumori cerebrali e della corteccia surrenale.
Gene coinvolto: TP53
Tumore al Pancreas
Rappresenta una delle forme più aggressive di tumore. Viene definito carcinoma familiare del pancreas (CP) quello presente in due o più consanguinei di primo grado. L’incidenza annuale è stata stimata in circa 1-10/1.000.000, cioè il 5-10% dei casi di CP. Nei casi familiari, l’esordio della malattia avviene prima dei 50 anni, più precocemente rispetto alle altre forme di CP. È stata osservata un’elevata incidenza di CP familiare in alcune sindromi ereditarie (sindrome di Peutz-Jeghers, pacreatiti ereditarie, sindrome familiare dei nevi-melanomi atipici multipli, sindrome del carcinoma familiare della mammella e dell’ovaio, sindrome del carcinoma ereditario non-poliposico colon-rettale).
Geni coinvolti: STK11, BRCA2, PALB2
Tumore dello Stomaco (Adenocarcinoma gastrico diffuso ereditario)
Rara sindrome autosomica dominante, nota come Hereditary Diffuse Gastric Cancer (HDGC), caratterizzata dall’insorgenza di tumori gastrici diffusi e di tumori della mammella di tipo lobulare. L’età di esordio è inferiore rispetto a quella osservata nel carcinoma gastrico classico. I tumori dello stomaco sono oggi in forte regressione, grazie soprattutto al miglioramento delle condizioni di conservazione degli alimenti. Il loro rischio è tuttavia aumentato in numerose malattie ereditarie, soprattutto nella sindrome del cancro colorettale ereditario non-poliposico (HNPCC) (19%) e nel cancro dello stomaco familiare.
Geni coinvolti: CDH1
Sindrome di Peutz-Jeghers
Malattia rara a trasmissione autosomica dominante che coinvolge l’intero tubo digerente. È caratterizzata dalla comparsa di polipi e da pigmentazioni cutanee, specie in prossimità delle mucose della bocca, della regione anale e delle dita. I soggetti affetti da questa malattia corrono anche un rischio maggiore di sviluppare altre forme cancerose come il tumore dell’ovaio, del testicolo, del collo dell’utero e del pancreas.
Gene coinvolto: STK11
Sindrome di Cowden
Malattia a trasmissione autosomica dominante che si caratterizza per la presenza di malformazioni multiple a livello della mammella, della cute, della tiroide, del tubo digerente, dell’endometrio e del cervello anche i reni con conseguente elevato rischio di sviluppare forme tumorali invasive.
Gene coinvolto: PTEN
Poliposi Adenomatosa Familiare
Malattia rara a trasmissione autosomica dominante caratterizzata dalla comparsa, di solito in età giovanile, di centinaia o migliaia di adenomi distribuiti nei vari segmenti dell’intestino. Se i polipi sono meno di 100 (da 10-20 a 99) si parla di Poliposi Familiare Attenuata (AFAP). Se non trattata, la FAP progredisce quasi invariabilmente verso lo sviluppo di uno o più carcinomi colorettali, di solito nella terza o quarta decade di vita; la comparsa di lesioni maligne può essere prevenuta attraverso un’attenta sorveglianza endoscopica ed un tempestivo intervento chirurgico.
Geni coinvolti: APC, MUTYH
Melanoma familiare
Il melanoma familiare è una forma ereditaria di melanoma caratterizzata dallo sviluppo di melanomi in due o più consanguinei della stessa famiglia. Rappresenta circa il 10% di tutti i melanomi cutanei e presenta un’insorgenza precoce, intorno ai 30-40 anni di età.
Geni coinvolti: ATM, BAP1, CDK4, CDKN2A, MITF, PALB2, POT1, TERT
Tumore della tiroide
I tumori della tiroide rappresentano l’1-2% di tutte le forme tumorali. La maggior parte dei carcinomi della tiroide non sono ereditari, ma il 5-10% presenta una predisposizione familiare. Questo tipo di tumore è più frequente nelle donne rispetto agli uomini e ha un’incidenza massima fra i 25 e i 60 anni di età. La forma più frequente è il tumore papillare, nell’80% dei casi, ma esistono anche carcinomi follicolari, midollari e anaplastici.
Geni coinvolti: APC, DICER1, PRKAR1A, PTEN, RET, WRN