Ipercolesterolemia familiare (HeFH)

L’ipercolesterolemia familiare (familial hypercholesterolemia, HeFH) rappresenta uno dei principali fattori di rischio cardiovascolare. Si tratta di una malattia ereditaria in cui alterazioni genetiche portano ad una aumentata quantità di colesterolo “cattivo” LDL nel sangue (Low Density Lipoprotein, LDL).

I geni coinvolti

Le mutazioni genetiche che portano a questa condizione patologica interessano geni che codificano per proteine coinvolte nel metabolismo delle LDL (geni LDLR, APOB, PCSK9). L’alterazione che più frequentemente viene riscontrata è a carico del gene che codifica per il recettore delle LDL (LDLR). Il recettore si trova normalmente sulla superficie delle cellule e permette l’internalizzazione nella cellula stessa delle LDL.
Una mutazione nel gene del recettore porta ad una errata captazione delle LDL che si accumulano nei vasi sanguigni, e quindi ad un aumento della probabilità di formazione di placche aterosclerotiche e gravi problemi che interessano il sistema cardiocircolatorio. La mutazione a carico di uno o entrambi gli alleli del gene LDLR causa una insufficiente produzione di recettore o una completa assenza di recettore; in entrambe le situazioni, le LDL si accumulano nel sangue.
L’ipercolesterolemia familiare esiste in due forme: eterozigote (mutazione a carico di un solo allele del gene LDLR) ed omozigote (mutazioni a carico di entrambi gli alleli LDLR). La prima è la forma più comune in cui il recettore delle LDL viene prodotto in quantità non sufficiente, e i livelli di colesterolo nel sangue assumono valori da 220 mg/dl a 550mg/dl (<130 mg/dl è il valore normale). La seconda è la forma più rara e più grave in cui entrambi gli alleli presentano una mutazione e pertanto il recettore è del tutto assente o viene prodotto in quantitativo ridotto (0-25%); i livelli di colesterolemia vanno da 550 mg/dl a 1000 mg/dl. Ad oggi per i soggetti omozigoti, essendo completamente privi di recettori funzionanti, non esiste alcun trattamento farmacologico o dietetico che sia in grado di ridurre in modo efficace il colesterolo. Attualmente si ricorre alla rimozione del colesterolo in eccesso utilizzando una pratica chiamata LDL-aferesi.

HF: si eredita?

L’ipercolesterolemia familiare è una malattia ereditaria a trasmissione autosomica dominante, ovvero basta una sola copia del gene mutato per avere la patologia. Per questa ragione bisogna tenere in considerazione la propria condizione per conoscere il rischio di trasmissione della patologia alla prole. Una coppia di genitori eterozigoti avrà il 25% di probabilità di avere un figlio affetto omozigote, il 50% di probabilità di avere un figlio eterozigote e il 25% di averne uno sano. Non esistono portatori sani per l’ipercolesterolemia familiare. 
Un importante obiettivo è quindi quello di identificare i soggetti affetti prima che sviluppino i danni tissutali correlati all’azione lesiva del ferro. 
È importante sottolineare che i pazienti che iniziano la salassoterapia e/o la terapia ferrochelante prima dell’instaurazione di danni d’organo irreversibili hanno una aspettativa di vita paragonabile alla popolazione generale.

I sintomi della ipercolesterolemia familiare

I sintomi della malattia sono caratterizzati dalla comparsa di xantomi, ovvero accumuli di grasso, che si possono localizzare in regioni diverse nel caso di individui eterozigoti o omozigoti. Nei primi solitamente si localizzano a livello dei tendini e all’esterno dell’occhio, mentre nei secondi a livello cutaneo (gomiti e ginocchia). Nei soggetti eterozigoti gli xantomi possono anche non comparire nel corso della vita. 

La diagnosi: come avviene e quali vantaggi comporta

La diagnosi di ipercolesterolemia familiare può essere fatta attraverso un test genetico che permette di individuare se sono presenti
alterazioni in geni coinvolti nella regolazione del metabolismo del colesterolo. Se un soggetto risulta affetto dalla patologia, oltre alla sua valutazione, occorre effettuare il test genetico anche ai parenti più prossimi, in quanto hanno il 50% di probabilità di aver ereditato la malattia. In questo modo si può ottenere una diagnosi precoce che permette di intraprendere il percorso terapeutico più adatto alle proprie esigenze nel minor tempo possibile. Il paziente dovrà sottoporsi ad un prelievo di sangue venoso dopo aver ricevuto da CDI le informazioni relative al test ed ai possibili risultati e firmato un consenso informato alla prestazione. 

Il DNA viene isolato dalle cellule nucleate mediante estrazione automatica. Il test si effettua presso il laboratorio CDI utilizzando il kit Devyser FHv2; i risultati vengono poi analizzati mediante un software dedicato Amplicon Suite. I geni sequenziati sono i seguenti:

  • LDLR
  • APOB
  • PCSK9
  • LDLRAP1
  • APOE
  • STAP1

Inoltre il test permette la determinazione della sequenza di polimorfismi a singolo nucleotide (single-nucleotide polymorphism, SNP) a carico di altri geni correlati con FH e/o alla risposta al trattamento con statine

Per informazioni: Reparto di Biologia Molecolare e Genetica